Stillstände. Das Zeitfenster für das hart arbeitende Produktionsteam, nach monatelanger intensiver Fertigung durchzuatmen, und für die Anlage sowie die Geräte, die dringend benötigte Pflege zu erhalten, bevor die Produktion wieder startet. 

Natürlich ist es auch das Zeitfenster für die Qualitätssicherung, uns wegen der überfälligen Qualitätsdokumente zu jagen!

Aus der Sicht eines Mikrobiologen bringen Stillstände oft eine Welle der Angst mit sich. Mit all den Ingenieuren und Wartungsteams, die in unsere kontrollierten Bereiche ein- und ausgehen, wie um alles in der Welt sollen wir wieder einen Zustand der Kontrolle erreichen? Wie viele Abweichungen werde ich für all die Überschreitungen der Aktionsgrenzen schreiben müssen? Noch wichtiger ist, dass ich hoffe, dass der Schimmel nicht wieder mit seinem pelzigen Kopf in unsere Anlage zurückkehrt wie beim letzten Mal …

Rückblickend habe ich gelernt, dass der Schlüssel für einen erfolgreichen Neustart schon lange vor dem Stillstand beginnt. In diesem Artikel teile ich einige gewonnene Erkenntnisse, praktische Einblicke und Best Practices, mit denen Sie Ihre Reinräume wieder unter Kontrolle bringen können. Erkenntnisse, die ich mir vor einem Anlagenstillstand gewünscht hätte.

Planung für Geplantes und Ungeplantes

Unabhängig davon, ob ein Stillstand geplant oder ungeplant ist, das Hauptziel ist dasselbe: die Integrität der Anlage so weit wie möglich zu bewahren. Meiner Erfahrung nach ergeben sich die größten Chancen für einen „Right First Time“ (RFT)-Anlagenneustart durch sorgfältige Planung, gründliche Risikoanalysen und robuste Schutzmaßnahmen.

Risikoanalysen sollten ein multidisziplinäres Team einbeziehen, einschließlich Produktion, Qualitätssicherung (QA), Validierung, Mikrobiologie und Technik, um die relevanten Aktivitäten und Kontaminationsrisiken im Zusammenhang mit dem Stillstand zu identifizieren. Ich habe viele Komplikationen (und Katastrophen) gesehen, die auf schlechte Planung zurückzuführen sind, wie zum Beispiel:

• Erhöhte mikrobiologische Kontamination: Aufgrund des fehlenden Kontrollniveaus durch den Zustrom von Ingenieuren und Wartungspersonal sowie deren jeweiligen Tools und Geräten.
• Erhöhte Präsenz physikalischer Kontamination: Aktivitäten wie Bohren oder das Deaktivieren der HLK-Anlagen innerhalb kontrollierter Bereiche können erhebliche Partikellasten einbringen, die sich weit ausbreiten, wenn sie nicht durch grundlegende Maßnahmen wie Abdeckungen oder das Verschließen von Türen angemessen eingedämmt werden. Das Vorhandensein von Staub, Schmutz und Ablagerungen kann die Entfernung mikrobieller Kontaminationen erschweren, da sie Barrieren bilden, die die Mikroorganismen während der Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen der Anlage vor Desinfektionsmitteln abschirmen.
• Kontaminierte Ausrüstung: Luftgetragene lebensfähige und nicht-lebensfähige Kontaminationen können sich auf den Oberflächen von Produktionsgeräten absetzen. Da viele Geräte hohe Oberflächen und/oder komplexe Bauformen aufweisen, ist es schwierig, alle Bereiche zu erreichen, was zu schwerwiegenden Kontaminationsereignissen führen kann.

Durch sorgfältige Planung habe ich gelernt, dass proaktive Schutzmaßnahmen umgesetzt werden können, um die Auswirkungen von Kontaminationen auf die Anlage zu verringern:

• Schutzkleidung für Bediener: Wie bekannt ist, sind Menschen die größten Kontaminationsquellen. Um das erhöhte Risiko einer Kontamination zu verringern, sollte allen Besuchern ein angemessenes Maß an Schutzkleidung und Schulung bereitgestellt werden, einschließlich Kitteln, Überziehschuhen und Hauben.  Dies kann einer vollständigen Aufhebung der Bekleidungsvorschriften oder einem freien Zugang während eines Stillstands vorzuziehen sein.
• Tools und Ausrüstung: Wartungswerkzeuge und -ausrüstung können mit Fetten, Schmiermitteln und Ölen bedeckt sein. Die Anforderungen für die Reinigung und Desinfektion von Tools und Geräten während des Stillstands sollten klar definiert sein, um grobe Verunreinigungen zu beseitigen. Die frühzeitige Zusammenarbeit mit Auftragnehmern zur Festlegung von Protokollen und Abläufen ermöglicht es ihnen, die Einschränkungen und Anforderungen in kontrollierten Bereichen besser zu erfüllen.
• Deutliche Beschilderung: Zugangsberechtigungen und Anforderungen an die Schutzkleidung sollten klar sichtbar an den Reinraumtüren angebracht sein (grundsätzlich, um Personen vom Betreten der Räume abzuhalten und den Zugang soweit wie möglich zu beschränken).
• Reinraum-Produktionsausrüstung: Zum Schutz der Ausrüstung vor Kontamination sollten geeignete Abdeckungen, Folien oder Tyvek®-Abdeckungen, Verpackungen und Lagerungsmaßnahmen in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassend haben meine Erfahrungen gezeigt, dass erfolgreiche Stillstände und Wiederinbetriebnahmen von sorgfältiger Vorbereitung, klarer Kommunikation und gründlichen, interdisziplinären Risikobewertungen abhängen.

Wiederherstellung der Kontrolle über die Anlage

Nach Abschluss der Wartung besteht immer die Dringlichkeit, die Produktion wieder zum Laufen zu bringen. Für Mikrobiologen ist das Warten auf die Ergebnisse der Umweltüberwachung jedoch eine nervenaufreibende Phase. Verzögerungen treten häufig aufgrund unzureichender Ergebnisse auf, die eine Wiederholung von Reinigung und Desinfektion erforderlich machen. Daher sind robuste Kontaminationskontrollen, die physikalische, chemische und mikrobiologische Risiken abdecken, unerlässlich. Da ich in zahlreichen Einrichtungen Verzögerungen bei der geplanten Freigabe erlebt habe, sind hier einige der häufigsten Gründe, warum solche Verzögerungen auftreten:

Physische Kontamination

Ein häufiger Fallstrick, den ich gesehen habe, ist die Vernachlässigung gründlicher Reinigungspraktiken. Stillstände können Schmutz, Staub und chemische Rückstände in die Anlage einbringen; physikalische Verunreinigungen führen zu verdeckten Oberflächen, die als Barrieren wirken und Mikroorganismen vor Desinfektionsmitteln schützen. Rückstände von chemischen Kontaminierungsstoffen können ebenfalls eine ähnliche Wirkung haben, aber zusätzlich die Wirksamkeit des Desinfektionsmittels beeinträchtigen. Dies unterstreicht die Bedeutung der Reinigung der Anlage vor den anschließenden Desinfektionsschritten – HEPA-gefilterte Staubsauger können für Staub eingesetzt werden, während Reinigungsmittel zur Entfernung von Fetten und Ölen verwendet werden können.

Mikrobiologische Kontamination

Auch die Art des verwendeten antimikrobiellen Produkts ist ein entscheidender Punkt. Bakterielle und pilzliche Sporen sind vergleichsweise schwer abzutöten und erfordern sporizide Produkte, die entweder manuell oder über automatisierte Verfahren wie die Bio-Dekontamination mit Wasserstoffperoxid-Dampf (HPV) aufgetragen werden. Jedes Versagen oder jede Nachlässigkeit bei den Schritten der Oberflächenbehandlung kann zu Verzögerungen führen.

Zugegebenermaßen war mir früher der Einsatz automatisierter Dekontaminationsverfahren nicht bekannt. Wir hatten viel Zeit in die Entwicklung und Validierung unseres manuellen Reinigungs- und Desinfektionsprogramms investiert, daher wusste ich, dass unser Desinfektionsprogramm funktionierte – es war das Programm, das wir immer verwendet haben. Die Vorstellung, einen externen Dienstleister zur Dekontamination unserer klassifizierten Bereiche hinzuzuziehen, erschien mir unnötig und übertrieben – doch ein Stillstand hat meine Meinung geändert. Trotz unserer besten Bemühungen stellten wir nach einem Stillstand weiterhin wiederholt Schimmelrückstände in unserem Umweltmonitoring fest.

Angesichts der Wahl, den Stillstand unbegrenzt zu verlängern, um jede Ecke erneut gründlich zu reinigen, oder etwas Neues auszuprobieren, entschieden wir uns, einen Anbieter für automatisierte Wasserstoffperoxid-Dampf-(HPV)-Dekontamination zu beauftragen – den Rapid Bio-Decontamination Service (RBDS) von Ecolab Bioquell.

Schimmel war stets eine wiederkehrende Herausforderung, da wir während unseres Anlagen-Monitorings häufig geringe Mengen an Schimmel nachwiesen. Trotz unzähliger Stunden an Untersuchungen und Abweichungsanalysen gelang es uns nicht, die Ursache des Schimmels eindeutig zu identifizieren. Allerdings erkannte ein aufmerksamer Mikrobiologe in unserem Team ein Muster: Nach Stillständen und technischen Arbeiten traten vermehrt Schimmelrückstände in unseren niedriger klassifizierten Bereichen auf. Nach diesem speziellen Stillstand zeigte unser Monitoring eine Ausbreitung von Penicillium- und Aspergillus-Arten in unserer gesamten Anlage auf alarmierend hohem Niveau.

Unser Verfahren nach dem Stillstand bestand aus manueller Desinfektion. Wir vermuteten stets, dass das Design unserer Anlage mit den hohen Decken und den ungewöhnlichen Ecken etwas mit den wiederkehrenden Schimmelbefunden zu tun hatte, da es immer eine Herausforderung war, diese Bereiche gründlich zu desinfizieren. Trotz unserer wiederholten besten Bemühungen, die Anlage zu besprühen und abzuwischen, tauchten unsere flauschig behaarten „Freunde“ weiterhin verstärkt in unserem Monitoring nach dem Stillstand auf.

Anfangs befürchtete ich, dass externe Dienstleister die „Eigenheiten“ unserer Anlage nicht kennen würden, doch die Techniker des RBDS-Dienstleisters begutachteten unsere Anlage und identifizierten mögliche Herausforderungen. Wir wurden allerdings beruhigt, da die Auftragnehmer uns durch die notwendigen Schritte führten, um uns auf die Dekontamination vorzubereiten. Wir haben auf jeden Fall viel von ihnen gelernt.

Die Dienstleister informierten uns außerdem, dass wir den Umfang der zu desinfizierenden Bereiche erweitern könnten, da der Wasserstoffperoxid-Dampf auch schwer zugängliche Stellen erreicht. Die Beauftragung solcher Experten hat uns viele unserer Sorgen und Zweifel genommen, und ihre Geschwindigkeit und Effektivität waren ein großer Vorteil.

Nach dem Vor-Ort-Termin vor der Dekontamination wurde ein Datum für die Dekontamination festgelegt. Die Auftragnehmer trafen ein, und die Generatoren wurden strategisch positioniert, um eine gleichmäßige Verteilung des Wasserstoffperoxid-Dampfs sicherzustellen. Sie platzierten biologische Indikatoren (BI), die eine Population von 106 Geobacillus stearothermophilus-Sporen enthielten, um die Wirksamkeit des Dekontaminationsdienstes zu überprüfen. Für jeden platzierten biologischen Indikator wurde auch ein chemischer Indikator platziert. Diese chemischen Indikatoren sahen anders aus als die, die wir üblicherweise für unsere Isolatoren verwendeten – es stellte sich heraus, dass die chemischen Indikatoren (CI) von Bioquell eine reaktive Tinte enthielten, die mit den BI-Log-Reduktionen kalibriert war und uns anhand einer Farbveränderung sofort anzeigte, ob der Gaskreislauf voraussichtlich eine 6-Log-Sporenreduktion erreichen würde.

Nach Abschluss des Begasungszyklus wurden die Indikatoren vom Dekontaminationsteam entnommen und verarbeitet. Glücklicherweise zeigten die chemischen Indikatoren vielversprechende Ergebnisse und deuteten darauf hin, dass wir die gewünschte Reduktion um 6 Log-Stufen in allen behandelten Bereichen der Einrichtung erreicht hatten. Dies wurde später nach der 7-tägigen Inkubation der biologischen Indikatoren bestätigt.

Es war beeindruckend, dieses Ausmaß an sporizider Abtötung* an Stellen zu sehen, die unsere Arme und Wischmopps nicht ganz erreichen konnten, aber wir hatten vor Ort eine „Vertrauen, aber überprüfen“-Philosophie. Da wir die Wirksamkeit mit eigenen Augen bestätigen wollten, führte unser Team von Mikrobiologen ein intensives Umweltmonitoring durch. Unser Umweltmonitoring nach dem Stillstand zeigte keine Überschreitung von Aktions- oder Alarmgrenzen und, was noch wichtiger ist, keine Schimmelrückstände! Aus der Sicht eines Mikrobiologen war die Dekontaminationsmaßnahme ein voller Erfolg.

Ein weiterer Vorteil des Dekontaminationsdienstes war die Möglichkeit, interne Ressourcen anderen Bereichen zuzuweisen. Aufgrund der Größe unserer Einrichtung musste der Großteil unseres Produktionsteams die manuelle Reinigung und Desinfektion unterstützen – jede Desinfektionsrunde erstreckte sich in der Regel über 2 bis 3 Tage und wurde aufgrund der wiederkehrenden Schimmelbefunde mehrfach wiederholt. Durch den Einsatz eines externen Dekontaminationsdienstes wurden unsere Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen für andere wichtige Aufgaben beim Anlauf der Anlage freigestellt. Zwar gab es zunächst innerhalb unserer Organisation Widerstand gegen die Ausgaben für einen beauftragten Dekontaminationsdienst, doch sollte man bedenken, dass Stillstände ohnehin teuer sind – insbesondere durch Produktivitätsverluste, wenn das Produktionsteam zeitaufwendig mit Reinigung und Desinfektion beschäftigt ist und der Prozess häufig wiederholt werden muss, um Rückstände zu beseitigen. Wenn wir das wiederkehrende Schimmelproblem nicht beseitigt hätten, hätten wir den Stillstand um Wochen, möglicherweise Monate, verlängert. Das bedeutet Wochen ohne Produktion, verzögerte Produktlieferungen, mögliche Engpässe für Patienten und hohe zusätzliche Gemeinkosten, da alle Überstunden leisten, um die Probleme zu beheben.

Es ist kein Geheimnis, dass die regulatorischen Anforderungen in der Pharmaindustrie zunehmend auf Kontaminationskontrolle ausgerichtet sind. Wir hatten einmal einen Inspektor, der unsere Kontaminationskontrollstrategie (CCS) genau unter die Lupe nahm und unsere Fähigkeit, auf Abweichungen aufgrund wiederholter Kontaminationsereignisse wirksam zu reagieren, infrage stellte. Dies veranlasste uns, unsere CCS erneut zu überprüfen und Möglichkeiten zu identifizieren, wie wir unsere Reaktion auf Kontaminationen verbessern und proaktiv Maßnahmen ergreifen können, um Kontaminationsereignisse zu verhindern.

Da uns der Bioquell Rapid Bio-Decontamination Service seit unserem „schimmelbefallenen“ Stillstand bereits aus einigen schwierigen Situationen geholfen hatte, beschlossen wir, unsere Reaktion auf routinemäßige Kontaminationen zu stärken, indem wir den Bio-Dekontaminationsdienst als „Plan B“ verfahrensmäßig verankerten, um sicherzustellen, dass wir unsere Anlage stets wirksam wieder in einen kontrollierten Zustand bringen können.

Abschließende Gedanken: vom Bekenntnis zur Zuversicht

Anlagenstillstände werden oft als notwendige Unterbrechung des Betriebs angesehen, für Mikrobiologen können sie jedoch wie ein Balanceakt mit hohen Einsätzen zwischen Risiko und Einsatzbereitschaft wirken. Aus meiner Erfahrung habe ich gelernt, dass Erfolg nicht vom Glück abhängt, sondern von Vorbereitung, Zusammenarbeit und der Bereitschaft, neue Lösungen anzunehmen.

Automatisierte Dekontaminationsdienste, die einst skeptisch als „teuer“ und unnötig betrachtet wurden, hatten sich zu einem vertrauenswürdigen Verbündeten in unserer Kontaminationskontrollstrategie entwickelt. Sie halfen uns, Ausfallzeiten zu reduzieren und hartnäckige Probleme zu beseitigen, sodass wir unsere Produktionskampagnen mit Zuversicht starten konnten. Noch wichtiger war, dass sie es uns ermöglichten, den Fokus von der Schadensbegrenzung hin zur vorausschauenden Planung zu verlagern.

Wenn ich zurückgehen und meinem früheren Ich einen Rat geben könnte, würde ich sagen: Warte nicht auf eine Krise, um deine Herangehensweise zu überdenken. Investiere in die richtigen Tools, nutze fachkundige Unterstützung und betrachte jeden Stillstand als Chance, die mikrobiologische Widerstandsfähigkeit der Anlage zu stärken.

*Bei Verwendung gemäß den Anweisungen auf dem Etikett nutzen die Ecolab Bioquell-Systeme Bioquell Hydrogen Peroxide Sterilant-AQ (EPA-Registrierungsnummer: 1677–277). „Ein Sterilisationsmittel zerstört oder beseitigt alle Formen von mikrobiellen Lebensformen in unbelebter Umgebung, einschließlich aller Formen vegetativer Bakterien, Bakteriensporen, Pilze, Pilzsporen und Viren“, gemäß dem Code of Federal Regulations, Titel 40, Kapitel I, Unterkapitel E, Teil 158, Unterabschnitt W, § 158.2203.