Abbildung 1: Ein Beispiel für die Berechnung der Grenzwerte bei der OSD-Fertigung (alle Zahlen wurden vom Autor bereitgestellt).

Dieser Artikel erschien ursprünglich in der Ausgabe 6/2025 der Zeitschrift Pharmind.
Hier verfügbar mit Genehmigung des Verlags.

Zusammenfassung

Eine effektive Reinigungsvalidierung ist für eine erfolgreiche behördliche Inspektion in der pharmazeutischen Industrie von wesentlicher Bedeutung. Die Entwicklung und Aufrechterhaltung eines Reinigungsvalidierungsprogramms, das sämtliche regulatorischen Anforderungen erfüllt, ist stets eine Herausforderung. Ein solides Programm umfasst Strategien für die Entwicklung von Reinigungsprozessen, die Gruppierung von Produkten und des Equipments, die Schulung des Bedienpersonals, Analysemethoden und die Probenahme sowie Akzeptanzkriterien und Grenzwerte für die Reinigungsvalidierung. Dieser Artikel befasst sich mit den Vorbereitungen, die erforderlich sind, um die Reinigungsvalidierung auf eine digitale Plattform zu verlagern. Die digitale Datenverarbeitung bietet mehrere Vorteile, und der Autor möchte einige der wichtigsten Aspekte auch im Hinblick auf die digitale Transformation in der pharmazeutischen Fertigung aufzeigen. Das Ziel der digitalen Transformation könnte darüber hinaus darin bestehen, schneller zu entscheiden, ob neue Formulierungen vor Ort umgesetzt werden können oder einen neuen Worst Case darstellen. Auch dieser Aspekt wird diskutiert.

Einführung

In den letzten Jahren gab es in der Pharmaindustrie bereits eine Vielzahl von Artikeln und Veröffentlichungen zum Thema Digitalisierung. In diesem Artikel werden die aktuellen Diskussionen rund um die Digitalisierung beleuchtet. Der Fokus liegt dabei auf einzelnen Aspekten im Zusammenhang mit Reinigungsprozessen, deren Dokumentation und Optimierung.

Das Ziel besteht darin, die potenziellen Vorteile aufzuzeigen, die sich durch die Umstellung von herkömmlichen papierbasierten Systemen auf eine Umgebung mit validierten digitalen Lösungen ergeben.

Mit diesem Artikel möchte der Autor das Bewusstsein für die nach wie vor vorherrschende Nutzung manueller und papierbasierter Protokolle in der pharmazeutischen Industrie schärfen. Häufig fehlt es an einem Dialog zwischen den relevanten Stakeholdern und funktionsübergreifenden Teams über die Digitalisierung dieser Prozesse. In Gesprächen zeigt sich, dass viele Fachleute aus der Pharmabranche nach wie vor der Meinung sind, papierbasierte Prozesse seien in ihrer jetzigen Form effizient und effektiv. Der Autor hofft, dass den Lesern nach der Lektüre dieses Artikels die Vorteile der Digitalisierung in der Reinigung deutlich geworden sind.

Hinweise für papierbasierte Dokumentation

Die Reinigungvalidierung ist ein wichtiger Aspekt der Qualitätssicherung in der pharmazeutischen Fertigung. Sie spielt eine entscheidende Rolle dabei, sicherzustellen, dass Fertigungsanlagen ordnungsgemäß gereinigt werden. So lassen sich Kreuzkontaminationen zwischen Produkten verhindern, die Auswirkungen auf die Patientensicherheit, die Produktintegrität und die Wirksamkeit haben können.

Um ein Projekt zur Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Fertigung zur Validierung eines Reinigungsprozesses zu initiieren, müssen zunächst eine Reihe grundlegender Aktivitäten durchgeführt werden. Zu diesen Aufgaben gehören häufig Berechnungen, Tabellen und Datenanalysen, beispielsweise im Rahmen der Projektplanung, der Berechnung der gesamten Produktkontaktfläche, der maximalen sicheren Übertragungsgrenzwerte (MSC), von Bracketing-Aktivitäten und der Identifizierung von Worst-Case-Produkten.

Validierte digitale Tools können bei diesen Aktivitäten eine erhebliche Verbesserung der Datenintegrität darstellen. Der Autor möchte diese Aussage anhand eines Beispiels in Form einer Tabelle erläutern, die für die Berechnung der MSC-Grenzwerte bei der Herstellung oraler Festdosierungen (OSD) verwendet wird (siehe Abbildung 1.

Abbildung 1 zeigt ein Beispiel dafür, wie die MSC unter Verwendung verschiedener Methoden zur Berechnung akzeptabler Übertragungsgrenzwerte, einschließlich der in Anhang 15¹ genannten gesundheitsbasierten Expositionsgrenzwerte, bewertet werden könnte.

Fragen, die sich direkt auf diese Art von Tabellen beziehen, könnten sein:

1. Ist die Quelle der Daten bekannt?
2. Wer hat die Daten eingegeben?
3. Wurden die Daten von den entsprechenden Fachexperten (SME) genehmigt?
4. Wann und wer hat die Daten zuletzt geändert?
5. Gibt es ein Verfahren zum Initiieren von Workflows, wenn die Zahlen oder Berechnungen in der Tabelle aktualisiert werden müssen?
6. Wie stellt das Unternehmen sicher, dass alle relevanten Kollegen mit der neuesten Version der Tabelle arbeiten?

Um diesen Herausforderungen wirksam zu begegnen, wurden verschiedene Ansätze beobachtet. Bei papierbasierten Systemen ist der Genehmigungsprozess für Dokumente in der Regel die zeitaufwendigste Aufgabe. Dieser Prozess umfasst das Ausdrucken des Dokuments und dessen Weiterleitung an die relevanten Beteiligten zur Unterschrift. Dies ist oft ein langwieriger und zeitaufwendiger Vorgang.

Die nächsten Schritte im Dokumentenmanagementprozess umfassen die Aufbewahrung der physischen Kopie in einem Archivraum und die Speicherung einer gescannten Version an einem digitalen Speicherort, beispielsweise auf einer SharePoint-Website. Diese Maßnahmen sind jedoch mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden – insbesondere, wenn der Inhalt eines Dokuments aktualisiert werden muss, beispielsweise bei der Einführung eines neuen Produkts. Die Mitarbeiter müssen überprüfen, ob sie mit der richtigen Version des Dokuments arbeiten. Dazu vergleichen sie die archivierte Papierkopie, die gescannte Kopie und die aktuellste elektronische Datei miteinander.

Um diese äußerst ineffizienten und fehleranfälligen Verfahren zu überwinden, können Unternehmen auf Alternativen, wie beispielsweise passwortgeschützte Dateien oder elektronische Dokumentenmanagementsysteme (DMS), zurückgreifen. Mithilfe solcher Systeme werden validierte und genehmigte Dokumente auf optimierte und sichere Weise gespeichert und zugänglich gemacht.

Abbildung 2: Stammdatentabelle in einem digitalisierten Reinigungsvalidierungstool.

Digitalisierung in der Validierung – Identifizierung von Worst-Case-Szenarien

Die Einführung eines validierten digitalen Tools kann mehrere Probleme lösen, die mit herkömmlichen, papierbasierten Dokumentationsprozessen verbunden sind. Im Folgenden finden Sie einige Beispiele dafür, wie ein digitales System die Effizienz und Compliance verbessern kann.

1. Dokumentenerstellung: Mithilfe des Systems können spezifische Benutzerprofile mit unterschiedlichen Zugriffsrechten erstellt werden, beispielsweise Autor, Prüfer und Genehmiger. Dadurch wird sichergestellt, dass nur von dem Unternehmen identifizierte Personen auf Dokumente zugreifen und relevante Aufgaben ausführen können. Somit ist die Kontrolle und Integrität während des gesamten Dokumentenlebenszyklus gewährleistet.
2. Änderungshistorie: Da sich jeder Benutzer mit seinen individuellen Anmeldedaten im System anmeldet, können alle Aktionen, die an einem bestimmten Dokument vorgenommen werden, sofort nachverfolgt werden. Mithilfe dieser Funktion können Änderungen erfasst werden, die von wem, wann und aus welchem Grund vorgenommen wurden. Dadurch wird eine lückenlose Rückverfolgbarkeit gewährleistet und die Einhaltung der Good Documentation Practice (GDP) verbessert.

In einer validierten digitalen Softwarelösung wäre der erste Schritt bei der Berechnung des MSC beispielsweise die Eingabe der sogenannten Stammdaten (siehe Abbildung 2) in das System. Dadurch wird von Anfang an eine genaue Dokumentation erstellt, die die nachfolgenden Schritte optimiert und die Konsistenz während des gesamten Prozesses gewährleistet. Auch ein Änderungsmanagementprozess für den Fall erforderlicher Änderungen ist berücksichtigt.

Abbildung 2 zeigt eine Liste der Stammdaten, die für die Durchführung der MSC-Bewertung erforderlich sind. Für die Strategie zur Bestimmung der sicheren Übertragungsgrenze, die mit der zuvor beschriebenen manuellen Tabellierungsmethode identisch ist, sind der Umfang und die Detailgenauigkeit der Stammdaten entscheidend. Die Verwendung von Stammdaten in validierter Software hat jedoch eindeutig einige Vorteile.

Ein wesentlicher Vorteil validierter Software ist, dass Benutzer keine Parameter mehr willkürlich hinzufügen oder löschen können, nur weil diese für ein bestimmtes Produkt relevant erscheinen. Dieses Maß an Kontrolle bedeutet, dass ein Mindestdatensatz, die sogenannten Stammdaten, eingegeben und von bestimmten Personen autorisiert werden muss. Diese Anforderung gewährleistet Konsistenz, da die Berechnung der sicheren Übertragung stets anhand desselben Datensatzes für alle Produkte und das gesamte Equipment durchgeführt wird.

In seinen Gesprächen mit Experten aus der Qualitätssicherung hat der Autor erfahren, dass diese es zu schätzen wissen, wenn sie klare Vorgaben zu den erforderlichen Stammdaten erhalten. In der aktuellen Situation herrscht erhebliche Unsicherheit darüber, welche Elemente bewertet werden müssen. Dies führt oft dazu, dass die Beteiligten übermäßige und möglicherweise irrelevante Daten berücksichtigen. Bei der Bewertung mit herkömmlichen manuellen Methoden kann diese zusätzliche Prüfung zu einer Verlängerung der Bearbeitungszeit führen. In einer digitalen Softwareumgebung gibt es umgekehrt klare Anweisungen, welche Parameter bewertet werden müssen. Das kann die Durchführung jeder Bewertung beschleunigen.

Mithilfe der Stammdaten und der in die Software integrierten Logik zur Berechnung des MSC identifiziert das digitale System die Grenzwerte konsistent anhand derselben Daten und Berechnungsgrundlagen. Folglich kann die Software die MSC-Grenze für jedes Equipment genau bestimmen. Diese Festlegung kann bequem in der Softwareoberfläche angezeigt werden, in der die zulässige Oberflächengrenze (SAL, siehe Abbildung 3 angegeben ist.

Der Einsatz digitaler Tools für Reinigungsvalidierung – wie die Ermittlung der maximalen Sicherheitsgrenze – macht die potenziellen Vorteile einer Umstellung von einem papierbasierten System auf einen digitalen Ansatz deutlich. Ein Hauptvorteil ist die verbesserte Compliance, die durch ein Echtzeit-Protokoll ermöglicht wird. In diesem sind alle Aktionen leicht nachvollziehbar. Dadurch wird sichergestellt, dass die Daten immer zuordenbar, lesbar, aktuell, original und genau sind (ALCOA). Durch die Nutzung dieser digitalen Vorteile können Unternehmen einen höheren Standard an Datenintegrität und Prozesseffizienz erreichen und letztendlich die Qualitätssicherung ihrer Verfahren zur Reinigungsvalidierung verbessern.

Abbildung 3: SAL, identifiziert durch digitale Software.

Auf dem Formularblatt (Abb. 4) sind Felder zu sehen, die von den Bedienern handschriftlich ausgefüllt werden müssen. Zusätzlich zur Aufzeichnung von Temperatur und Luftfeuchtigkeit muss der Bediener den Zeitpunkt der Überprüfung des Messgeräts zusammen mit seinen Initialen und dem Datum notieren. Die Felder für Temperatur und Luftfeuchtigkeit sind orange hervorgehoben, da es sich hierbei um die wichtigsten Informationen handelt. Die blau hervorgehobenen Felder dienen hingegen dazu, zu bestätigen, wer diese Berichtsaufgabe wann ausgeführt hat.

Wird dieser Prozess mit validierter digitaler Software durchgeführt, muss sich der Bediener zunächst mit eindeutigen Zugangsdaten im System anmelden. Beim Aufrufen ihres Tagesplans würde die Aufgabe zum Ablesen der Luftfeuchtigkeit und Temperatur aufgelistet werden.​​​​​​​ Der Bediener würde die Sensormessungen ablesen und die Werte direkt in das System eingeben. Das System erfasst und speichert automatisch, wer die Aufgabe wann ausgeführt hat.

Während Papierformulare in der Regel abgelegt und archiviert werden, sofern keine Daten außerhalb der Spezifikationen (OOS) festgestellt wurden, bieten digitale Tools erweiterte Funktionen. Sie bieten eine klare Visualisierung von Temperaturtrends (Abb. 5), möglicherweise über verschiedene Jahreszeiten hinweg, und geben Aufschluss über die Konsistenz dieser Werte.

Beim Vergleich des ausgefüllten Formulars (Abb. 4) mit der grafischen Auswertung des digitalen Tools (Abb. 5) wird deutlich, dass die grafische Auswertung erhebliche Vorteile bietet.​​​​​​​ Anhand der grafischen Auswertung ist folgendes leicht erkennbar:

1. Was sind die Ober- und Untergrenzen?
2. Position der Daten in Bezug auf die Grenzwerte.
3. Lässt sich ein Trend beobachten?

Durch die Identifizierung der oben genannten Details erhält man ein viel besseres Verständnis der Daten.

Abbildung 5: Diagramm zur Überwachung der Temperatur im Lagerraum mit einem digitalen Tool.

Kontinuierliche Verifizierung des Reinigungsprozesses

Der Einsatz eines solchen digitalen Tools optimiert nicht nur die Datenerfassung, sondern erleichtert auch die statistische Auswertung der Daten im Zeitverlauf. Dies könnte Anpassungen der Kontrollhäufigkeit ermöglichen und somit die Arbeitsbelastung der Bediener verringern.

Zusätzlich zum verbesserten Prozessverständnis kann die statistische Bewertung der Prozessfähigkeit (Cpu, Abb. 6) für einen risikobasierten Ansatz zur Reinigungsvalidierung zur Bestimmung des Aufwands, der Formalität und der Dokumentation verwendet werden². Aktuelle Leitfäden wie der ASTM E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation³ empfehlen, dass Reinigungsprozesse Technologien zur Messung, Kontrolle und Aufzeichnung kritischer Input-/Output-Variablen für die Reinigung einsetzen sollten, um schwerwiegende Fehler zu erkennen und eine zuverlässige und konsistente Prozessleistung sicherzustellen. Außerdem wird dargelegt, wie die Daten aus diesen Ansätzen statistisch ausgewertet werden sollen. Es können Modelle entwickelt und nachfolgende Durchläufe mit dem Modell verglichen werden, um festzustellen, ob die Reinigung dem Modell entspricht und die Geräte somit freigegeben werden können (siehe Abschnitte 9.4.5.1 und 9.4.5.2 des ASTM 3106-22).

Diese Aktivitäten sind mit der herkömmlichen papierbasierten Dokumentation/Logbuchführung nicht möglich. In diesem Fall ist dies nur durch zusätzlichen Aufwand möglich, indem die Daten manuell in ein digitales System übertragen werden.

Abbildung 6: Temperaturverlauf einer Reinigung inkl. CPU mit digitaler Softwarelösung.

Digitalisierung von Formularen in Fertigungsindustrie

Neben der Dokumentation im Zusammenhang mit der Reinigung von Produktkontaktflächen und desn Maßnahmen zur Reinigungsvalidierung gibt es weitere hygienebezogene Maßnahmen in Produktionsumgebungen, für die eine gründliche Dokumentation erforderlich ist. Ein Beispiel hierfür ist die Reinigung von Fertigungsräumen. Zur Dokumentation des Ortes/Raums, an dem die Reinigung durchgeführt werden soll, wird derzeit mit Formularen/Logbüchern wie dem in Abbildung 7 gezeigten gearbeitet.

Abbildung 7 veranschaulicht die Erfassung von Reinigungsarbeiten, die auf der linken Seite von Abbildung 7 aufgeführt sind, mit den Initialen und Unterschriften des ausführenden Mitarbeiters. Dieser Ansatz lässt jedoch wesentliche Details wie die Dauer der Reinigungsaufgabe oder den genauen Zeitpunkt ihrer Durchführung außer Acht, wie aus Abbildung 7 ersichtlich ist. Da es sich um ein papierbasiertes Formular handelt, ist es nur im jeweiligen Fertigungsraum zugänglich, in dem die Reinigung stattfindet. Daher ist für die Überprüfung dieses Formulars eine persönliche Anwesenheit vor Ort erforderlich.

Abbildung 7: Dokumentation der Reinigung eines Fertigungsraums (monatliche Aktivitäten).

Das in Abb. 7 dargestellte Dokument wird monatlich von der verantwortlichen Person überprüft. Wird eine Nichteinhaltung festgestellt, wird eine Untersuchung eingeleitet. Allerdings können erhebliche Verzögerungen zwischen dem Auftreten eines Ereignisses und dessen Entdeckung den Untersuchungsprozess behindern. Das Personal kann sich möglicherweise nur schwer an die Einzelheiten des Vorfalls erinnern, beispielsweise daran, was passiert ist, wann es passiert ist und warum.

Die Implementierung einer digitalen Softwarelösung zur Reinigung von Fertigungsräumen (Abb. 8) kann die Überwachung des aktuellen Zustands der Räume verbessern und anzeigen, ob diese sauber oder verschmutzt sind, oder gerade gereinigt werden. Außerdem lässt sich damit leichter nachverfolgen, wie viel Zeit für eine Reinigungsaufgabe benötigt wird. Der Einsatz eines digitalen Tools schafft sofort Klarheit über alle ausgeführten Aktivitäten. Dadurch verbessert sich die Übersicht und Probleme können rechtzeitig erkannt werden.

Wie der Autor zuvor erläutert hat, kann die Abkehr von papierbasierten Prozessen wie Reinigungsvalidierungen und Logbuchaktivitäten hin zu einem digitalen Softwaretool die Abläufe erheblich rationalisieren.

Durch den Einsatz digitaler Lösungen können die folgenden zeitaufwendigen Tätigkeiten entfallen:

1. Vorbereitung des Dokuments, einschließlich der manuellen Aktualisierung von Daten und anderen relevanten Angaben.
2. Drucken des Dokuments; dies hat auch einen Nachhaltigkeitsvorteil, da dadurch der Papierverbrauch reduziert wird.
3. Manuelle Änderungen des gedruckten Dokuments bei Bedarf, was oft zusätzlich handschriftlich geschieht.​​​​​​​
4. Physische Verteilung des gedruckten Dokuments an den Ort, an dem es benötigt wird.
5. Manuelles Ausfüllen der Papierformulare, Logbücher oder Anweisungen.
6. Sammeln der ausgefüllten Dokumente für spätere Überprüfungs- und Archivierungszwecke.
7. Überprüfung des Dokumente von der verantwortlichen Person.
8. Archivierung des physischen Dokuments, einschließlich der Ablage und Verwaltung des Speicherplatzes.
9. Das Auffinden des Dokuments bei Inspektionen oder Audits kann ein zeitaufwendiger und schwieriger Prozess sein, insbesondere wenn die Unterlagen umfangreich sind.

Bemerkenswert ist, dass der Autor herausgefunden hat, dass ein pharmazeutischer Produktionsstandort mit ca. 500 Mitarbeitern jährlich über 170.000 Blatt Papier druckt. Mit allen oben genannten Arbeitsschritten entspricht dies etwa 3 Vollzeitäquivalenten (FTE), die ausschließlich für die Verwaltung dieser Ausdrucke zuständig sind.​​​​​​​

Abbildung 8: Übersicht über die Reinigungsaktivitäten im Fertigungsraum unter Verwendung digitaler Tools.

Digitalisierung fördert Optimierung

In diesem Artikel erläutert der Autor mehrere Beispiele für die Umstellung von Papierdokumenten auf digitale Tools. Allen Beispielen ist gemeinsam, dass ein digitales Tool Echtzeitdaten liefert, anstatt dass nach einer bestimmten Zeit Überprüfungen stattfinden. Durch den Einsatz eines digitalen Tools verbessert sich auch das Prozessverständnis, da sich die Daten besser überprüfen und auswerten lassen (sogar statistische Auswertungen und Modelle sind möglich). Ein verbessertes Prozessverständnis erleichtert die Identifizierung und Bewertung von Optimierungsmöglichkeiten. Wenn man sich mit dem Einsatz künstlicher Intelligenz (KI) in pharmazeutischen Betrieben befasst, ist die derzeit stattfindende Digitalisierung der erste Schritt, um die für diese neuen Technologien erforderlichen Daten zu erhalten.

Fazit

In diesem Artikel wurde das Potenzial eines validierten digitalen Softwaretools zur Verwaltung einer Vielzahl von Aktivitäten untersucht. Dazu zählen die Reinigungsvalidierung, die Ermittlung der maximalen Sicherheitsgrenze, die Überwachung der Flächendesinfektion und routinemäßige Logbuchaufgaben. Der größte Vorteil der Verwendung eines digitalen Tools ist die verbesserte Qualitätskontrolle. Denn alle Daten sind jederzeit leicht zugänglich. Die Implementierung validierter digitaler Software ermöglicht die Auswertung von Daten mithilfe statistischer Tools oder anderer Methoden. Dadurch wird sichergestellt, dass alle Aktivitäten am Standort kontrolliert werden, wodurch sowohl die Patientensicherheit als auch die Qualität der pharmazeutischen Produkte gewährleistet ist.

Quellennachweise

1. EudraLex – Band 4 – Leitlinien für die gute Herstellungspraxis (GMP) – Anhang 15, Qualifizierung und Validierung, März 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et al. Die Shirokizawa-Matrix: Bestimmung des Aufwands, der Formalität und der Dokumentation bei der Reinigungsvalidierung. 11. Dezember 2019.www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standardleitfaden für die Entwicklung und Validierung wissenschaftlich fundierter und risikobasierter Reinigungsverfahren. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (USA). store.astm.org/ e3106-22.html

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