Die Überarbeitung des Anhangs war ein langer Prozess, der von der Öffentlichkeit und den Aufsichtsbehörden geprüft wurde. Nach über 4 Jahren der Prüfung und Konsultation wurde schließlich die endgültige Version veröffentlicht. 

Die erste öffentliche Version erhielt über 6000 Kommentare, sowohl von einzelnen Unternehmen als auch von Fachverbänden. Ein 2 Jahre dauernder Überarbeitungsprozess führte zu Version 12 des Anhangsentwurfs. Dies führte zu einem weiteren, wenn auch stark eingeschränkten, Konsultationsprozess. Nach der Veröffentlichung des Anhangs wurde den Unternehmen eine Frist von 12 Monaten eingeräumt, um die Anforderungen zu erfüllen (normalerweise wird eine Frist von 6 Monaten gewährt).

Der Anhang wird sich auf Einrichtungen und Unternehmen außerhalb des EU-Marktes auswirken, basierend auf der Beteiligung und Überprüfung der PIC/S-Gruppe. Es wird erwartet, dass beispielsweise die FDA bei ihren Standortinspektionen Aspekte von Anhang 1 berücksichtigen wird. 

Aufgrund der umfassenden Aktualisierung und Revision, die der Anhang erfahren hat, werden die Auswirkungen dieser Änderungen für die Herstellung steriler Produkte weitreichend sein. Zu den wichtigsten Änderungen gehört die Forderung nach einer Standort-Kontaminationskontrollstrategie (CCS). Eine CCS ist eine Kombination aus laufenden Produkt- und Prozessrisikobewertungen gemäß ICH Q9, verknüpft mit dem Qualitätsmanagementsystem (QMS). Das Besondere dabei ist, dass die CCS den Standorten eine Rückmeldeschleife bietet, damit sie auf Veränderungen in ihren Risikoprofilen reagieren können, basierend auf einer Reihe von Metriken von EM-Ergebnissen über Abweichungen bis hin zu Kundenbeschwerden.

Das Konzept einer CCS wird nicht nur auf den europäischen Markt beschränkt sein. Während die Abkürzung CCS stark mit dem neuen Anhang 1 assoziiert wird, ist die Philosophie dahinter für die Branche nicht neu. Die risikobasierte Fertigung, ein früheres heißes Thema in der Branche, ist eine CCS unter anderem Namen. An Unterstützung für die Branche wird gearbeitet. So hat die PDA einen Entwurf für einen technischen Artikel zur Unterstützung einer CCS-Einführung vorgelegt.

In einer Vielzahl der Standorte sind die meisten dieser Prozesse bereits integriert, so dass es nur noch darum geht, die disparaten Systeme über die Einrichtung hinweg zu verbinden. Andere Standorte werden allerdings noch Lücken in ihren Prozessen haben, oder man wird sich unsicher sein über die Implementierung einiger Aspekte der CCS.

Ein grundlegender Bestandteil des Funktionierens der CCS ist die Vorbeugung und Kontrolle mikrobiologischer Kontaminationen. Die Eliminierung von Mikroorganismen durch Kontrolle, noch bevor es zu einer Kontamination des Produkts oder des Prozesses kommt, ist einer Untersuchung der Kontaminationsquelle und deren Beseitigung vorzuziehen, inklusive der damit verbundenen Betriebsunterbrechungen und möglicher Chargenrückweisungen.

Ein großer Teil des Anhangs 1 CCS befasst sich mit Elementen der mikrobiellen Kontrolle, durch Schulung und Ausbildung von Mitarbeitern, die Einrichtung von Reinräumen und Umweltüberwachung. Zwei Schlüsselelemente der mikrobiologischen Kontrolle sind die Reinigung und Desinfektion von Reinräumen und der Einsatz von Isolatortechnologie. Bezüglich der Reinigung und Desinfektion nennt die CCS einige wichtige Merkmale, die auf die meisten Standorte anwendbar sind. Hier werden wir kurz auf die wichtigsten dieser Merkmale eingehen.

Der erste Punkt, den es zu beachten gilt, ist die Verwendung des Begriffs „Reinigung UND Desinfektion“. Im Sinne des Anhangs ist die Reinigung ein Prozess zur Entfernung physischer und chemischer Verunreinigungen von einer Oberfläche. Die Verunreinigung kann ein direktes Risiko für die Produktqualität darstellen oder die nachfolgende Desinfektion beeinträchtigen und eine effektive Wirkung verhindern. Desinfektion, als Ergänzung zur Reinigung, ist die Anwendung von mikrobioziden Desinfektionsmitteln oder Reinigern auf sauberen Oberflächen, um eventuell vorhandene mikrobiologische Kontaminationen abzutöten.

Es ist wichtig, dass die einzelnen Standorte ihre Wahl der Mittel validieren, um nachzuweisen, dass sie gegen lokale mikrobielle Isolate wirksam sind, die auf lokalen Reinraumoberflächen gefunden werden, und das innerhalb der lokal validierten Einwirkzeit.

Die Anforderung, Desinfektionsmittel turnusmäßig zu wechseln, ist ebenfalls im Anhang festgelegt. Damit soll sichergestellt werden, dass der Standort eine Auswahl an Desinfektionsmitteln hat, die alle in der Reinraumumgebung vorkommenden Mikroben abtöten können. In der Praxis wird dies für die meisten Standorte die regelmäßige Verwendung eines einzelnen Breitspektrum-Biozids im Wechsel mit einem sporiziden Mittel bedeuten.

Schließlich birgt der Transfer von Materialien und Verbrauchsgütern in höhergradige Reinräume das Risiko, dass mikrobielle Keime über schlecht konzipierte Transfer-Desinfektionsprozesse in die Reinräume eingeschleppt werden, was in der Branche häufig als Ursache für Kontaminationen genannt wird.

Isolatortechnologie wird ein wesentlicher Bestandteil der Kontaminationskontrollstrategie eines Standorts sein. Wie beim Reinraumbetrieb können jedoch schlecht konzipierte Isolator-Betriebsverfahren, die Einrichtung oder selbst die Isolator-Validierung zu einer mikrobiellen Kontamination in einer Klasse A-Umgebung führen.

Der Betrieb von Isolatoren kann in drei Kategorien aufgeteilt werden. Die erste ist der Isolatorbetrieb unter Klasse A-Bedingungen, beispielsweise bei aseptischen Abfüllvorgängen oder der Durchführung eines Sterilitätstests. Die zweite ist die gasförmige Dekontamination des Isolators, um die Klasse A-Bedingungen zu erreichen. Die dritte und letzte Stufe ist die Reinigung und Beladung des Isolators unter unsterilen Bedingungen.

Das Reinigen und Beladen eines Isolators ist ein Schritt mit hohem Risiko und eine Aktivität, bei der die Kontaminationskontrollstrategie das Risiko einer Kontamination verringern könnte. Die Interaktion des Bedieners mit dem unsterilen Isolator sollte als Aktivität mit hohem Kontaminationsrisiko angesehen werden.

Es ist verständlich, dass nicht alle Standorte Zugang zu Experten haben, die für das Verständnis der Risiken aller Teile der CCS eines Standorts erforderlich sind. Hier können Ihre Lieferanten wichtiges technisches Fachwissen liefern. Ecolab Life Sciences verfügt über branchenweit anerkannte Experten, die Ihnen bei der Entwicklung der CCS an Ihrem Standort helfen können, sei es durch Lückenanalysen, Risikobewertungen oder die Einführung von CAPA, um eine Lücke zu schließen. Unser Expertenteam von Mikrobiologen bis hin zu Chemieingenieuren kann Ihnen bei Ihren Reinigungs- und Desinfektionsoptionen oder Kontrollen rund um den Einsatz der Isolatortechnologie helfen.

Hinweis: Weltweit gibt es unterschiedliche Terminologien für chemische Mittel, die Mikroorganismen abtöten. Anhang 1 verwendet die Begriffe Desinfektion/Desinfektionsmittel – dies kann jedoch auch für die Begriffe Sanitisierung/Desinfektionsmittel gelten.